白細胞介素6（IL-6）的生物學功能、信號轉導及臨床應用
白細胞介素6（Interleukin6，IL-6）是一種單鏈糖蛋白，相對分子質量約為21-30kDa。由IL-1與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導多種細胞（如巨噬細胞、DC、T細胞、B細胞、內皮細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元等）產生。IL-6主要刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。在炎癥反應中，IL-6血清濃度升高早于其他生物標志物，且持續時間長，升高后誘導PCT和crp生成，因此可用于輔助急性感染的早期診斷、評價感染嚴重程度和判斷預后。IL-6的敏感性優于其他炎癥指標，但IL-6在非感染狀態下也會升高，特異性不如CRP和PCT。
IL-6生物學功能
IL-6是一種多效細胞因子，具有多種生物學功能，但對于T細胞、B細胞分化以及肝細胞中的急性期反應尤為重要，是身體抵御感染或組織損傷的重要成分。根據靶細胞性質不同，發揮多效性，并在局部產生作用。
1.免疫調節?
IL-6對調節B細胞和T細胞反應以及協調先天和適應性免疫系統的活動至關重要，并且是穩定和持續產生類轉換抗體所必需的。IL-6可誘導B細胞最終成熟為漿細胞，誘導T細胞生長和分化，促進有絲分裂原刺激胸腺細胞和外周T細胞生長。IL-6或IL-6/sIL-6R復合物與TGF-β結合可誘導TH17細胞分化。IL-6/sIL-6R復合物可刺激TH17細胞分化增加，與TGF-β結合可增加TH17細胞生成的持久性。
2.參與造血?
IL-6觸發休眠的祖細胞進入細胞周期，縮短干細胞的G0期，和IL-3協同誘導多能造血祖細胞集落形成。
3.誘導急性期蛋白?
急性期反應是由先天免疫系統介導的一種非特異性保護機體免受感染和病原體侵害的強大機制。IL-6作為促炎細胞因子，可誘導人原代肝細胞分泌多種急性期蛋白，如血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶以及觸珠蛋白等。
4.誘導神經細胞分化?
病毒感染的小膠質細胞和星形膠質細胞產生的IL-6，誘導嗜鉻細胞瘤細胞系PC12分化為神經細胞。
圖1. IL-6生物學功能
IL-6信號轉導?
圖.2 IL-6信號轉導
IL-6信號傳導是通過構建IL-6、IL-6受體（IL-6R）和信號轉導β亞基分子（gp130）復合物介導。首先IL-6與IL-6受體（mIL-6R或sIL-6R）低親和力結合，誘導gp130同源二聚化，形成高親和力IL-6/IL-6R/gp130三元復合物，觸發下游信號級聯反應。JAKs被激活，并磷酸化gp130細胞質部分的5個酪氨酸殘基。磷酸化膜近端酪氨酸觸發SHP2-MAPK-PI3K通路，其他4個磷酸化的酪氨酸殘基吸收STAT1/STAT3，STAT1/STAT3又會被磷酸化、二聚并轉移到細胞核中，作為轉錄因子誘導gp130靶基因如：BCL2、BIRC5（也稱為survivin）、MYC、NOTCH1、細胞周期蛋白和幾種基質金屬蛋白酶等。IL-6經典信號轉導對IL-6的再生和保護功能至關重要，而IL-6反式信號則促成了IL-6的促炎活性。IL-6通過信號通路激活后誘導抑制分子，以及血液中sIL-6R和gp130的存在形式來調控信號傳導。
IL-6和IL-6R對gp130無親和力，需通過復合物形式與gp130結合。IL-6與IL-6R（mIL-6R或sIL-6R）結合，親和力約為1nM，IL-6/IL-6R復合物與gp130結合，親和力約為10pM。因此，IL-6與IL-6R結合后，立即與gp130結合。IL-6R存在膜結合（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式，且sIL-6R、mIL-6R與IL-6結合具有相似的親和力。在經典信號傳導中，IL-6與肝細胞和一些白細胞上的mIL-6R結合。在反式信號轉導中，IL-6與sIL-6R結合，在不表達mIL-6R的細胞上與gp130結合，誘導二聚化和細胞內信號。sIL-6R可以通過膜結合金屬蛋白酶ADAM17切割mIL-6R產生，也可以由一個交替拼接的mRNA翻譯產生。
IL-6、IL-6R、gp130結合位點?
IL-6與IL-6R、gp130有三個不同的結合位點，位點Ⅰ由IL-6螺旋D的C端以及AB-loop的C端/螺旋B的N端殘基組成，位點Ⅱ由螺旋A和螺旋C中的殘基組成，位點Ⅲ由螺旋D的CD-loop/N-末端殘基組成。IL-6與mIL-6R或sIL-6R通過位點Ⅰ特異性結合，觸發gp130同型二聚，IL-6/IL-6R復合物中的IL-6通過Ⅱ和Ⅲ位點分別結合一分子gp130，形成IL-6、IL-6R、gp130各兩分子的六聚體。
圖3. IL-6結構圖
圖4. IL-6/IL-6R/gp130六聚體復合體模型
IL-6臨床應用?
與大多數細胞因子一樣，IL-6在血液循環中含量較低，研究表明，健康成人IL-6水平通常很低或檢測不到，濃度約為0.2~7.8pg/mL；新生兒濃度約為18~26pg/mL。sIL-6R血液中含量高于IL-6約為40~60ng/mL；可溶性gp130（sgp130）高于sIL-6R，約為250~400ng/mL。多種信號轉導方式以及gp130的普遍表達，賦予了IL-6調節廣譜細胞，發揮多效性的能力。
IL-6過量或IL-6信號通路失調就會導致炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥發展。研究表明多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、急性細菌感染和HIV感染等病理狀態下，可見IL-6高度表達且短暫上調，濃度高達ng/mL。機體發生感染、組織損傷時，IL-6會發生即時和瞬時表達，觸發警報信號并激活宿主防御機制。宿主通過負調節系統（如配體誘導的gp130內化、降解以及SOCS募集）、停止IL-6介導的信號轉導級聯激活以及Regnase-1降解IL-6 mRNA終止IL-6產生等方式去除壓力源。IL-6在疾病發展中的病理作用已在多發性瘤、類風濕性關節炎、艾滋病、系膜增殖性腎小球腎炎、敗血癥和骨質疏松癥等多種疾病中得到驗證，通過基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗體來阻斷IL-6，可治療或預防疾病發展。
IL-6相關政策文件或專家共識?
1.《2022年國家醫療質量安全改進目標》?
2022年3月，國家衛生健康委辦公廳發布了關于印發2022年國家醫療質量安全改進目標的通知。為提高抗菌藥物治療前病原學送檢率，有效提高抗菌藥物使用的科學性和規范性，我國將降鈣素原（PCT）和白介素6（IL-6）兩項感染血清學指標的檢測列入《2022年國家醫療質量安全改進目標》。
2.《新型冠狀病毒肺炎疫情常態化防控形勢下急危重癥患者急診預檢分診與救治專家共識》
2022年在中華急診醫學雜志上發表的《新型冠狀病毒肺炎疫情常態化防控形勢下急危重癥患者急診預檢分診與救治專家共識》指出成人外周血淋巴細胞進行性下降、外周血炎癥因子如白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）進行性上升等為COVID-19重型早期預警指標。
3.《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》
2020年發表的《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》指出IL-6是目前臨床常用的感染生化標志物之一，在細菌感染時IL-6水平明顯升高，且與HBP、SAA等指標呈正相關，可用于感染評估和檢測。此外，IL-6對于膿毒癥及病情嚴重程度的判定具有重要意義，有研究結果顯示膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者，膿毒性休克患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒性休克患者。
4.《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》
2017年發表的《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》指出細菌感染后IL-6水平迅速升高，2h達高峰，其升高水平與感染嚴重程度一致。IL-6可用于評價感染嚴重程度和判斷預后，動態觀察IL-6水平有助于了解感染性疾病的進展和治療效果。
參考文獻
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