關于IL-6檢測的“另類”應用——CAR-T治療監測

在過去的幾十年里，癌癥免疫療法在利用和增強患者自身的免疫系統來對抗癌癥方面取得了長足的進步。2017年，兩款用于復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）、B細胞淋巴瘤治療的CAR-T細胞產品正式獲得FDA批準上市。CAR-T細胞療法在臨床治療試驗中展現了驚人的總體反應率（ORR）和完全反應（CR）。與手術切除、化療、放療等傳統的癌癥治療方法相比，CAR-T療法擁有諸多優點，治療效果也更佳突出。

CAR-T的作用機制

嵌合抗原受體T細胞療法（簡稱CAR-T療法）是通過提取患者血液里自身的免疫T細胞，在體外給T細胞裝上可以特定識別腫瘤細胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），隨后將CAR-T細胞回輸到患者體內，CAR-T細胞借助CAR結構精準識別患者體內的特定癌細胞，與癌細胞結合后，再通過自我增值放大免疫療效，最終殺滅所有癌細胞。

CAR-T的毒副作用

CAR-T細胞免疫療法在治療某些復發/難治性血液癌癥方面取得了令人矚目的成果，并且在過去十年中隨著免疫療法領域的發展而出現爆炸式增長。然而，嚴重且偶爾致命的毒性，尤其是細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），仍然是CAR-T臨床應用上的難題。

1. 細胞因子釋放綜合癥

細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）也被稱為細胞因子風暴（Cytokine storm）。是CAR-T細胞輸注后最常見的毒副作用。CRS通常發生在CAR-T細胞治療后的第一周，發生率較高，超80％的患者發生3級及以上血液學毒性和幾乎100％的免疫學毒性。多發性骨髓瘤患者CAR-T細胞治療后CRS的發生率可高達90％。

早在1993年，Ferrara等人創造了“Cytokine storm”一詞，用來描述異基因造血干細胞移植后急性移植物抗宿主病的臨床表現。CRS在流感和新冠肺炎大流行時也有所報道。CRS簡單來說就是外來病原體或移植物激活機體免疫反應，免疫細胞分泌一些可誘導、召集促進免疫作用增強的炎癥因子，這些因子募集和招募更多幫手。當病原體很頑強時，它會引起異常強烈的炎癥因子反應。當這個因子強到自身免疫系統難以控制時，就形成了所謂的“Cytokine storm”，CRS發生后可能會造成多器官衰竭，甚至危及生命。

2. 免疫效應細胞相關神經毒性綜合征

免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）也稱為神經毒性，是CAR-T細胞治療后的另一種常見且獨特的毒性。ICANS發生在高達67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，一般在CAR-T細胞輸注后1至3周內出現，常與CRS相伴，偶爾也獨立于CRS發生。

2017年Neelapu團隊首先提出"CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細胞治療過程中，部分患者出現的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態改變、語言障礙等神經系統異常表現。2019年美國移植和細胞治療學會（ASTCT）進一步提出了"免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）"的概念，即包括CAR-T細胞在內的免疫治療后，患者內源性、外源性T細胞、其他免疫效應細胞激活或參與而引起的一系列神經系統異常的臨床表現。

IL-6檢測與CAR-T治療

循環細胞因子水平升高是CRS診斷的指標之一。研究顯示促炎細胞因子——白細胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并發癥患者中升高顯著，表明IL-6在CRS和ICANS病程發展中起重要介導作用。

CRS的臨床前模型顯示，移植的人CAR-T細胞通過產生IFNγ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）激活髓系細胞，宿主骨髓細胞在與腫瘤和CART細胞共定位時釋放大量IL-6和iNOS。骨髓細胞過度活化在ICANS的發展中也發揮重要作用。ICANS的非人靈長類動物模型顯示，在CAR-T細胞給藥后腦脊液中有高水平的IL-6和GM-CSF。

圖1. CRS和ICANS中涉及的關鍵細胞和細胞因子

1. IL-6檢測用于CRS監測

CAR-T治療中國血液病相關專家共識指出：
1）急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）CAR-T細胞輸注時，若患者產生過敏導致的輸注不良反應，應立即停止輸注，立即進行抗過敏治療和搶救，并同時檢測CAR-T細胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血細胞因子、超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎癥指標進行檢測。CAR-T細胞回輸后，為預防CRS和其他相關并發癥，應定期監測生命體征、血常規、凝血功能、肝腎功能、細胞因子（如IL-6、IFN-γ）、CRP等指標。

2. IL-6檢測用于ICANS輔助診斷

對于CAR-T細胞輸注后所有患者，CAR-T細胞治療相關神經系統毒副反應管理中國專家共識建議運用CARTOX-10或ICE評分量表，進行每天2次神經系統評估。當患者出現ICANS的臨床表現時，應及時增加評估次數，密切監測患者血常規、凝血功能、細胞因子水平等指標。

參考文獻

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