葉酸（Folate）的結構、性質、代謝及生理功能簡介

葉酸化合物的營養作用在其化學結構被發現之前就已經被認識到，許多自然產生的化合物被命名，其功能現在已知是由于葉酸活性。這些自然產生的化合物被命名為威爾斯因子、維生素M、維生素Bc、諾萊特精華因子、因子U、肝臟干酪乳桿菌因子、酵母干酪乳桿菌因子和葉酸。1945年，Angier等發現肝臟L. casei因子的結構為N-(4-([(2-amino-4hydroxy-6-pteridyl)-methyl]amino)benzoyl}-glutamic acid，并建議將其命名為蝶酰谷氨酸（PGA）。隨后證明，自然存在的形式都具有相似的核心結構，4-(2-amino-4-hydroxy-6-pteridyl)-methyl aminobenzoic acid與一個或多個谷氨酸偶聯。葉酸（Folic acid）是Mitchell, Snell和Williams（1941）首先提出的一個術語，指的是從菠菜中提取的一種物質，它能刺激糞鏈球菌和干酪乳桿菌的生長。人們發現這種因子在樹葉中含量豐富，因此被命名為葉酸（Folic acid）。這種物質與PGA具有相同的生物學特性。此后，葉酸（Folate）一詞被廣泛是與蝶酰谷氨酸功能和化學結構相似的一類化合物的統稱，這些化合物的活性源于PGA自由基，而葉酸（Folic acid）一詞僅用于指代PGA。

1. 葉酸的結構

圖1. 葉酸（Folate）的結構

葉酸（Folate）分子的核心由雜環蝶呤結構組成，其第6位的甲基與對氨基苯甲酸和谷氨酸結合，形成蝶酰谷氨酸。蝶呤由嘧啶和吡嗪環（pteridine）組成，在第2位和第4位取代酮和氨基。葉酸可含有一個或多個谷氨酸，以γ肽鍵相聯結。葉酸的結構因蝶呤環上的還原和取代以及谷氨酸鏈的長度而變化。

2. 葉酸的化學性質

環境因素包括光、溫度、氧和pH值可能導致葉酸的相互轉化或降解，從而導致其活性的不可逆喪失?；钚匀~酸中除了5-甲酰基四氫葉酸，其他均對氧氣、陽光、高溫高度敏感，易氧化釋放出蝶啶和對氨基苯甲酰谷氨酸。在還原糖（特別是果糖）存在的情況下蝶酰谷氨酸和5-MTHF易發生糖基化，加速降解。

3. 葉酸的代謝

葉酸是水溶性B族維生素中的一種重要維生素，不能在哺乳動物細胞中合成，可通過飲食攝入或腸道菌群合成獲得。膳食中葉酸主要以多谷氨酸葉酸形式存在。多谷氨酸葉酸不易被小腸直接吸收，須經小腸內壁上的酶水解為小分子的單谷氨酸葉酸后，才能被吸收。葉酸經小腸粘膜進入人體過程中，在二氫葉酸還原酶作用下還原成具有生理活性的四氫葉酸（THF）。四氫葉酸是體內生化反應中一碳單位的傳遞體。葉酸以攜帶一碳單位形成5-甲基四氫葉酸、5，10-亞甲基四氫葉酸等多種活性形式發揮生理作用。

單谷氨酸鹽是葉酸在細胞膜上運輸和血液循環的唯一形式，其中5-甲基四氫葉酸約占80%。血液中的單谷氨酸鹽通過不同的過程被運送到細胞內，大部分被轉運至肝臟，進入細胞后，通過合成酶作用重新轉變成多谷氨酸衍生物貯存于肝臟，多谷氨?；煞乐谷~酸因細胞外排而丟失。為維持血清葉酸水平，貯存于細胞中的多谷氨酸葉酸，又會水解為單谷氨酸葉酸后重新釋放入血液，并與血漿蛋白相結合轉運。

4. 葉酸的生理功能

葉酸介導各種生化反應所需的單碳單位的轉移。它在S -腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成中起關鍵作用，SAM在幾個甲基化反應中充當甲基供體，比如DNA、RNA和蛋白質的甲基化。DNA甲基化是基因表達、DNA穩定性、DNA完整性和突變的重要表觀遺傳決定因素。葉酸在DNA復制和修復所需的嘌呤和胸苷酸的從頭合成中也起著重要作用。

4.1核苷酸生物合成

葉酸5,10-亞甲基THF、5,10-甲基THF和10-甲酰THF是DNA合成所必需的。在嘌呤的合成中，10甲酰基四氫葉酸給嘌呤環的碳原子2和8提供一個碳單位。亞甲基四氫葉酸在單磷酸脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化成單磷酸脫氧胸苷酸（dTMP）的過程中也起著至關重要的作用。該反應是胸苷唯一的新來源，也是哺乳動物DNA合成的限速步驟。因此，在快速復制細胞的組織中缺乏葉酸會導致DNA合成無效。例如，胸苷酸合成受損會增加dUTP與DNA的錯誤結合，從而產生鏈缺口，如果兩個缺口橫向出現在彼此的12個堿基內，則會發生鏈斷裂，導致DNA不穩定并增加誘變。

4.2甲基化途徑

5-MTHF為同型半胱氨酸再甲基化提供甲基，生成甲硫氨酸，甲硫氨酸再作為S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的底物，SAM是甲基化反應的輔助因子和甲基供體，包括DNA、RNA、神經遞質、脂質和蛋白質（如組蛋白）的甲基化。在捐獻其甲基后，SAM被轉化為S-腺苷型同型半胱氨酸（SAH）。SAM本身是MTHFR的有效抑制劑，當SAM高濃度存在時，MTHFR被抑制，5-MTHF合成減少，同型半胱氨酸再甲基化減少。缺乏葉酸時甲基化反應所需的一個碳基團可用性降低，從而導致同型半胱氨酸的積累。

參考文獻

[1] Nazki FH, Sameer AS, Ganaie BA. Folate: metabolism, genes, polymorphisms and the associated diseases[J]. Gene, 2014,533(1): 11-20.?
[2] Wusigale, Li Liang. Folates: Stability and interaction with biological molecules[J].Journal of Agriculture and Food Research, 2020.
[3] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.[3] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.

相關產品

相關閱讀