葉酸（Folate）缺乏的閾值、病因及臨床證候

葉酸（Folate）是一種水溶性維生素B的總稱，天然存在于綠葉蔬菜、豆類、蛋黃、肝臟和一些柑橘類水果中，是正常細胞生長和復(fù)制所必需的。葉酸（Folic acid）是這種維生素的合成形式，通常用于添加到葉酸強化食品中。天然葉酸（Folate）的生物利用度低于葉酸（Folic acid）。葉酸和維生素B12缺乏被認為是大細胞性貧血最常見的原因。此外，葉酸水平低還與其他負面健康結(jié)果有關(guān)。例如，母體葉酸水平不足與胎盤早脫、先兆子癇、自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重以及嚴(yán)重的腦和脊柱先天性異常（神經(jīng)管缺陷NTD）有關(guān)。

多種因素影響葉酸狀態(tài)，包括遺傳，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）677C→T基因多態(tài)性；生理狀況（如年齡、妊娠、哺乳期）；生物因素（如維生素B6和B12共存狀態(tài)，同型半胱氨酸水平）；以及合并癥（例如瘧疾）、飲食中葉酸來源有限和社會經(jīng)濟地位低下等背景因素。

1.葉酸缺乏閾值

據(jù)
《Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations》
《Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations》
所述，1968年首次提出了使用血清或紅細胞葉酸濃度來評估所有年齡組葉酸狀態(tài)的臨界值(見表1)，盡管人們承認葉酸濃度與巨幼細胞貧血之間的相關(guān)性并不總是很強，但還是將指示缺乏癥的葉酸值定為基于更容易出現(xiàn)巨幼細胞貧血的濃度。

表1 用大細胞貧血作為血液學(xué)指標(biāo)，測定各年齡組血清和紅細胞中葉酸濃度的葉酸狀態(tài)

a.葉酸1 ng/mL = 2.265 nmol/L；b.干酪乳桿菌檢測。

2005年，根據(jù)代謝指標(biāo)對葉酸缺乏臨界值進行了修訂(見表2)。臨界值定義為葉酸濃度低于此值同型半胱氨酸濃度開始上升。

表2 用同型半胱氨酸濃度作為代謝指標(biāo)，確定所有年齡組葉酸缺乏癥的臨界值

c.這些臨界值基于美國30歲及以上男性和女性的數(shù)據(jù)（源自美國NHANES III數(shù)據(jù)庫）。
d.放射免疫法測定。在該數(shù)據(jù)集中，需要調(diào)整放射免疫測定法獲得的測量結(jié)果，使其與微生物測定法具有可比性。

2015年，制定了確定育齡婦女預(yù)防NTD的最佳葉酸水平的指南(見表3)。在這一組研究中，在人群水平上，紅細胞葉酸濃度應(yīng)高于400 ng/mL (906 nmol/L)，可以實現(xiàn)最大程度地減少NTD。同樣的閾值也可用作人口水平上育齡婦女葉酸不足的指標(biāo)。

表3 在人口水平上預(yù)防育齡婦女神經(jīng)管缺陷影響妊娠的紅細胞葉酸濃度

e.低葉酸并不是引發(fā)NTD的唯一原因，所以這些閾值不應(yīng)在個體水平上用于確定神經(jīng)管缺陷影響妊娠的風(fēng)險。在人口水平上，不推薦血清葉酸閾值用于預(yù)防育齡婦女神經(jīng)管缺陷。

2.葉酸缺乏臨床表現(xiàn)

巨幼細胞貧血是葉酸缺乏者最常見的臨床表現(xiàn)，由于血細胞脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙、細胞核發(fā)育停滯，而細胞質(zhì)繼續(xù)發(fā)育成熟，細胞核、質(zhì)發(fā)育不平衡，形成體積較正常細胞偏大的巨幼細胞。巨幼細胞貧血表現(xiàn)可分為以下四個階段：

第一階段：早期負平衡，表現(xiàn)為血清葉酸降低，體內(nèi)葉酸貯備不受影響，紅細胞葉酸正常。

第二階段：機體儲存葉酸減少，表現(xiàn)為血清和紅細胞葉酸均減少。

第三階段：葉酸缺乏性紅細胞生成，表現(xiàn)為DNA合成不足；在體外能以葉酸糾正脫氧尿嘧啶抑制試驗異常的結(jié)果；粒細胞核碎片過多。

第四階段：臨床表現(xiàn)為巨幼紅細胞癥，平均紅細胞體積（MCV）上升，貧血。半數(shù)以上的葉酸缺乏者未達到貧血階段，如篩選試驗不能發(fā)現(xiàn)則易漏診。葉酸缺乏可在貧血出現(xiàn)前幾個月就已存在。

3.病因及臨床證候

3.1遺傳性綜合征

葉酸代謝對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要。FRα和PCFT在脈絡(luò)膜叢上皮細胞中高表達（PCFT可能介導(dǎo)葉酸從內(nèi)體轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)）。因此，F(xiàn)Rα和PCFT的功能密切相關(guān)，這些受體中的任何一個失活都會導(dǎo)致液體中葉酸濃度低。

3.1.1 腦葉酸缺乏癥（CFD）

由FRα基因的功能缺失突變引起CFD。在這種情況下，腸道葉酸吸收不會受損。血清5-MTHF濃度在正常范圍內(nèi)，造血功能未受影響。腦脊液中5甲基四氫葉酸（5-MTHF）減少，出生后幾年內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)體征。CFD也可能是由于阻斷FRα自身抗體的產(chǎn)生而產(chǎn)生的，這種抗體表現(xiàn)為自閉癥譜系障礙在用葉酸治療過程中消退。在一些FRα自身抗體陽性的緊張性精神分裂癥患者中，由于服用葉酸，幻聽會消退。

3.1.2 遺傳性葉酸吸收不良（HFM）

由于PCFR基因突變喪失功能，導(dǎo)致腸道葉酸吸收受損，轉(zhuǎn)運到中樞神經(jīng)系統(tǒng)不足。即使腸外葉酸供應(yīng)也不能補償其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運。患有HFM的嬰兒可能出生時就有足夠的葉酸儲備，但由于無法從母乳或配方奶粉中吸收葉酸，導(dǎo)致葉酸缺乏。血清葉酸水平低，對口服葉酸無反應(yīng)，腦脊液葉酸濃度降低（即使在校正血清葉酸濃度后也沒有改變），可證實HFM的診斷。新生兒應(yīng)考慮神經(jīng)病理學(xué)家族史(如癲癇發(fā)作)。分子基因檢測鑒定SLC46A1基因的雙等位致病變異。

CFD和HFM須與維生素B12缺乏、飲食中葉酸不足、與葉酸吸收不良相關(guān)的腸道疾病、骨髓增生性疾病、x連鎖的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷、甲硫氨酸合成酶缺乏和罕見的線粒體疾病相鑒別。早期大劑量口服或靜脈注射5-甲酰基四氫葉酸(亞葉酸)可消除CFD和HFM的表現(xiàn)。

3.2 MTHFR缺失

在常見的遺傳多態(tài)性C677T中，MTHFR活性降低。MTHFR基因的CT變異，增加低葉酸狀態(tài)和高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險。MTHFR TT基因型在某些人群中患病率高達15-20%，薈萃分析證實其與血清葉酸降低、同型半胱氨酸升高以及對短期葉酸補充缺乏反應(yīng)有關(guān)。TT基因型患者血栓栓塞和中風(fēng)風(fēng)險升高。MTHFR基因C677T多態(tài)性似乎增加了神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險，但也可能受到MTHFR基因多態(tài)性A1298C和蛋氨酸合成酶還原酶基因多態(tài)性A66G的影響。A1298C基因型的純合子整體DNA甲基化水平較高。

3.3 后天性葉酸缺乏癥

獲得性葉酸缺乏的最重要原因是攝入量減少、長期飲酒、影響近端小腸的疾病（寄生蟲感染、乳糜瀉、克羅恩病等）、妊娠期需求增加、慢性溶血、青春期劇烈生長和濕疹。乙醇對線粒體的毒性直接影響生物甲基化反應(yīng)，抑制S-腺苷甲硫氨酸（主要的甲基供體）的合成。乙醇抑制RFC和PCFT的表達，以及腸道和腎臟葉酸的吸收，減少葉酸肝臟儲存量。入院的慢性酗酒者中約80%血清葉酸水平低，44%屬于嚴(yán)重缺乏。

4.葉酸缺乏風(fēng)險

4.1 大細胞性貧血、粘膜炎、不孕癥、肌肉無力

葉酸缺乏主要影響活躍的增殖組織——骨髓，并發(fā)大細胞性貧血、粘膜潰瘍、男性不育。肌肉無力和行走困難也是葉酸缺乏的典型特征。葉酸缺乏最常見的臨床表現(xiàn)是大細胞性貧血。由于缺乏葉酸，骨髓中幼紅細胞分裂增殖速度減慢，停留在巨幼紅細胞階段而成熟受阻，細胞體積增大，核內(nèi)染色質(zhì)疏松。骨髓中大的、不成熟的紅細胞增多。同時血紅蛋白合成減少，形成大細胞性貧血。

4.2 心血管病

當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時，5-甲基四氫葉酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換出現(xiàn)障礙，同型半胱氨酸堆積，形成高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化、心血管疾病的獨立危險因素。研究表明，每天補充0.5-5.0mg葉酸可使血清同型半胱氨酸水平降低約四分之一，缺血性心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險分別降低11%和19%。

4.3 神經(jīng)問題

葉酸對早期神經(jīng)發(fā)育是必需的，孕婦葉酸缺乏可能會引起胎兒神經(jīng)管畸形。育齡婦女每天補充葉酸，可以降低神經(jīng)管缺陷（主要是脊柱裂）的風(fēng)險。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的葉酸轉(zhuǎn)運主要受脈絡(luò)膜叢的調(diào)控。血清5-MTHF被FRα攝取，而位于脈絡(luò)膜上皮細胞基底外側(cè)膜上的RCF參與其向膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)移。膠質(zhì)細胞對缺乏甲基化最為敏感。低甲基化和異常的膜流動性影響血清素和多巴胺轉(zhuǎn)運體的功能以及多巴胺受體的結(jié)構(gòu)。葉酸缺乏癥典型的高同型半胱氨酸血癥也可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這可能是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和谷氨酸能受體過度激活導(dǎo)致的缺血機制和突觸功能障礙，從而導(dǎo)致興奮毒性。

4.4 癌癥

葉酸水平低下可降低基因組DNA甲基化水平，并導(dǎo)致特定基因位點過度甲基化，葉酸不足干擾DNA甲基化促進腫瘤生成。一些臨床研究數(shù)據(jù)表明，葉酸補充可能會降低粘膜癌前病變進展的風(fēng)險。在2型糖尿病（T2DM）中，高血糖和低葉酸普遍存在，高糖在葉酸缺失條件下具有遺傳毒性，而在葉酸補充條件下不表現(xiàn)出遺傳毒性，這表明葉酸水平的控制在預(yù)防糖尿病胃腸道腫瘤的重要性。

參考文獻

[1] WHO.Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations[EB/OL].(2015).[1] WHO.Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations[EB/OL].(2015).
[2] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.[2] Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, etal. The Concept of Folic Acid in Health and Disease[J]. Molecules, 2021, 26(12): 3731.

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