WHO推薦的猴痘疫苗及抗病毒藥物
1.猴痘疫苗
為應對猴痘疫情，通過戰略性疫苗接種加強控制戰略至關重要。實施有針對性的疫苗接種方法可以幫助減少病毒的傳播，重點關注感染風險最高的人群，從而減少總體傳播。疫苗接種戰略優先考慮暴露風險高的人群，包括確診病例的密切接觸者（如家庭成員和醫護人員）[3]。
1.1疫苗的有效性
猴痘的潛伏期通常是暴露后的6到13天，但也可能是5到21天。盡管大多數人在數周內康復，但報告顯示，與接種天花疫苗的人相比，未接種天花疫苗的患者更容易出現嚴重并發癥和后遺癥（39.5%：74%）。尚不清楚天花疫苗產生的免疫力是否會隨著時間的推移慢慢減弱；然而，研究表明，天花疫苗預防猴痘的有效性約為85%[2]。
1.2可用疫苗分類
可用的天花疫苗系基于痘苗病毒，包括在接種動物的淋巴或皮膚中產生的第一代疫苗（例如：Dryvax、Lister株疫苗或類似疫苗)、在組織細胞中產生的第二代疫苗（ACAM2000）、基于最低限度復制型（LC16）或非復制型（MVA）病毒的第三代疫苗以及基于已刪除毒力基因的痘苗病毒的第四代疫苗[4]。目前，猴痘疫苗的研究更加側重于開發對多種相關病毒提供廣泛保護的全景痘病毒疫苗，為未來的疫情提供更全面的解決方案。為監測免疫反應的持久性并確定加強劑量的必要性，需進行疫苗的長期研究，并加快對新疫苗和現有疫苗的監管評估以確保在需要時可提供疫苗[1]。
1.3WHO推薦的候選疫苗
世界衛生組織2024年8月26日發表的文件指出，目前沒有疫苗通過世衛組織資格預審或持有應急使用許可證[3]。目前，正在考慮幾種候選疫苗：
? MVA-BN：一種針對天花的非復制疫苗，已在若干國家批準用于預防猴痘[3]。
? LC16m8：日本批準用于預防天花和猴痘的最低限度復制疫苗[3]。
? ACAM2000：一種用于天花的復制疫苗，在美國獲得了用于猴痘的緊急使用授權[3]。
? 處于臨床前研究中的下一代mRNA疫苗：BNT166a和BNT166c，用于針對MPXV和相關正痘病毒的廣泛保護。這些疫苗臨床前結果顯示在攻毒挑戰試驗中具有強大的免疫反應和完全的保護作用[3]。
在世界衛生組織2024年4月發表的《Strategic framework for enhancing prevention and control》中曾提及目前用于全球公共衛生應對猴痘的疫苗主要有MVA-BN和LC16-KMB[1]。MVA-BN是一種非復制型的改良安卡拉痘苗病毒（MVA）疫苗，需要兩劑，可用于成人。MVA-BN由丹麥哥本哈根的巴伐利亞北歐公司開發和生產，銷售時所用的名稱為Imvamune（加拿大）、Imvanex（歐盟）、Jynneos（美國）[4]。1975年在日本獲得許可的減毒最低限度復制型天花疫苗LC16于2022年被批準用于預防猴痘和其他正痘病毒感染。LC16-KMB是一種單劑最低復制性活痘苗病毒疫苗，源自李斯特痘苗株，已批準用于成人和兒童[1]。LC16-KMB屬LC16疫苗系源自LC16m8痘苗病毒株，現由KM Biologics制藥公司生產[4]。正痘病毒具有交叉保護的特點，因此為預防天花而開發的這些較新的最低復制性或非復制性疫苗也被批準用于在全球猴痘暴發之前（MVA-BN）或期間（LC16）預防猴痘。這兩種基于痘苗的疫苗已被證明具有良好的安全性。LC16疫苗禁用于嚴重免疫缺陷或藥物治療導致免疫抑制的人群[1]。
1.4推薦接種人群及時機
世衛組織免疫戰略咨詢專家組（SAGE）建議對疫情期間面臨風險的人員（包括兒童）以及有重復接觸風險的衛生工作者（包括實驗室工作人員）進行初級預防性（接觸前）疫苗接種。國家衛生當局應進行風險評估，并根據臨床易感性和接觸風險以及疫苗的可得性，考慮對可能存在風險的個人進行免疫接種。這一群體可能包括衛生工作者、實驗室人員、在野外或獸醫實驗室與野生動物打交道的人員以及其他可能有接觸MPXV風險的人員。SAGE還建議對病例接觸者進行接觸后預防性（PEPV）疫苗接種，理想情況下應在接觸后4天內接種（無癥狀情況下最多14天）[5]。
2.可用于猴痘的抗病毒藥物
目前還沒有批準專門針對猴痘的治療方法。已在進行多項試驗來評估特考韋瑞（Tecovirimat）在Ⅰ進化支和Ⅱ進化支患者中的療效和安全性[3]。
1）特考韋瑞（Tecovirimat）
特考韋瑞已由歐洲藥品管理局（EMA）批準用于治療天花、猴痘、牛痘和牛痘免疫并發癥，由美國食品藥品監督管理局（FDA）和加拿大衛生部批準用于治療天花。特考韋瑞通過靶向正痘病毒中高度保守的病毒蛋白p37來抑制猴痘病毒的病毒包膜形成。特考韋瑞報告的副作用包括頭痛、惡心、腹痛和嘔吐。它是細胞色素P450的弱誘導劑，因此可能與通過相同途徑代謝的其他藥物存在相互作用。該藥在實地環境中治療猴痘的安全性和有效性還需要更多研究。
2）布林西多福韋（Brincidofovir）
布林西多福韋經歐洲藥品管理局和美國食品藥品監督管理局批準用于治療天花，并已顯示出對雙鏈DNA病毒（包括痘病毒）的抗病毒活性。它通過抑制聚合酶介導的DNA合成來抑制猴痘病毒的復制。該藥報告的副作用包括肝轉氨酶升高、腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，存在胚胎-胎仔毒性風險。由于安全性問題，布林西多福韋可能不會得到廣泛使用[4]。
3）西多福韋（Cidofovir）
西多福韋被美國食品藥品監督管理局批準用于治療巨細胞病毒。它通過抑制DNA聚合酶來抑制猴痘病毒的復制。在實驗室和動物研究中已顯示出抗痘病毒的活性，但也有與西多福韋相關的腎毒性和電解質異常的報告。
4）NIOCH-14
NIOCH-14是一種化學合成的化合物，自2001年以來由美國國家病毒學和生物技術載體研究中心開發[2]。于2022年10月在俄羅斯聯邦獲準用于治療由正痘病毒引起的天花、猴痘和其他感染[4]。NIOCH-14是特考韋瑞的類似物，抗正痘病毒的活性與之相當。比較NIOCH-14和特考韋瑞的猴痘動物挑戰研究顯示，與對照組相比，感染后7天，受感染動物肺部的病毒生成量顯著減少。由于接受治療的患者人數較少，該療法對猴痘的臨床療效尚不確定。
表1. 用于治療猴痘的抗病毒藥物的監管批準摘要[2]
| 特考韋瑞 | 布林西多福韋 | 西多福韋 | |
|---|---|---|---|
| 批準用于天花 | 美國食品藥品監督管理局（2021年） 加拿大衛生部（2021年） 歐洲藥品管理局（2022年） |
歐洲藥品管理局（2016年） 美國食品藥品監督管理局（2021年） |
美國疾病控制與預防中心（擴大獲取——新藥研究申請） |
| 批準用于猴痘 | 歐洲藥品管理局（2022年） 美國疾病控制與預防中心（擴大獲取——新藥研究申請方案） |
美國疾病控制與預防中心（擴大獲取——新藥研究申請方案） | 美國疾病控制與預防中心（擴大獲取——新藥研究申請） |
| 作用機制 | 抑制正痘病毒VP37蛋白的活性并抑制病毒包膜形成 | 抑制聚合酶介導的DNA合成 | 抑制DNA聚合酶 |
| 毒性/副作用 | 耐受性良好 非常常見：頭痛 常見：頭暈、上腹痛、腹部不適、腹瀉、惡心、嘔吐 藥物相互作用： ·瑞格列奈 ·奧美拉唑 ·咪達唑侖 ·安非拉酮 ·阿托伐他汀 ·氟比洛芬 ·美沙酮 ·達蘆那韋 ·馬拉維若 ·利匹韋林 ·西地那非 ·他達拉非 ·伐地那非 ·伏立康唑 ·他克莫司 |
胃腸道毒性： ·腹瀉 ·惡心 ·嘔吐 ·腹痛 肝毒性： ·轉氨酶升高 ·總膽紅素升高 |
腎毒性 嗜中性白血球減少癥眼內壓降低 前葡萄膜炎/虹膜炎代謝性酸中毒 惡心 發熱 脫發 肌痛 丙磺舒超敏反應 |
| 人體數據試驗 | 1期臨床試驗：與瑞格列奈聯合給藥導致10/30患者出現輕度到中度的低血糖。 3期臨床試驗：擴大的安全性試驗，359名患者接受特考韋瑞治療，90名患者接受安慰劑治療 不良事件：頭痛、惡心、腹痛 病例報告： 1名患者： 開始給藥48小時后血液 和上呼吸道聚合酶鏈反 應檢測呈陰性 72小時后仍保持聚合酶 鏈反應檢測陰性 血液學和肝腎指標保持 正常 出院回家完成治療 |
安全性基于使用布林西多福韋預防巨細胞病毒和腺病毒 CMX001-201：在成人中進行的預防巨細胞病毒的2期、雙盲、安慰劑對照研究 CMX001-202：預防腺病毒疾病的2期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究 CMX001-301：在成人中進行的預防巨細胞病毒的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究 病例報告： 3名患者： 全部出現轉氨酶升高沒有一人完成完整療程的治療 藥物治療與臨床或病毒學參數之間無一致關聯 |
在感染艾滋病毒的巨細胞病毒性視網膜炎患者中進行的三項2/3期試驗 研究105：巨細胞病毒性視網膜炎患者隨機分為立即治療組與延遲治療組，直至巨細胞病毒性視網膜炎病情有進展 研究106：開放標簽試驗，將48例先前未接受過巨細胞病毒性視網膜炎治療的患者隨機分配至立即治療組或延遲治療組，直至巨細胞病毒性視網膜炎病情有進展 研究107：開放標簽試驗，將100例復發的巨細胞病毒性視網膜炎患者隨機分配至接受5毫克/千克，每周一次，持續2周，然后每隔一周進行5毫克/千克的治療或者3毫克/千克的治 療，其中26/43的接受5 毫克/千克治療、21/41 的接受3毫克/千克治療的患者因不良事件、并發疾病、被排除的藥物治療或撤回同意而中止治療 |
| 非靈長類數據（如果人體試驗不可得） | 非人靈長類和小動物數據顯示，當用最小有效劑量治療時，存活率為80-100% 治療延遲與生存率降低相關 增加藥物劑量并未帶來生存益處，但確實導致了以下結果： ·降低循環病毒載量 ·減少損傷數量 ·減少感染的臨床體征 ·反應遲鈍 ·呼吸困難 ·發熱 ·淋巴結病 |
小動物數據顯示，與安慰劑相比，在接受布林西多福韋治療的患病小動物中，存活率出現了具有統計學意義的提高 | 小型動物模型顯示感染的嚴重程度降低，鼻/竇和肺部的病毒量級別降低。生存率為80-100% 致癌作用 為期26周的在大鼠中評價每周皮下注射一次的研究在19周時終止，因為在雌性大鼠中六次給藥后檢測到可觸知的腫塊。腫塊被診斷為乳腺癌。 在一項針對大鼠26周靜脈注射毒理學研究中，雄性大鼠的乳腺癌顯著增加，而且外耳道腺癌發病率高。 精子發生 在大鼠和猴子中，西多福韋引起了精子發生抑制。 對雄性大鼠的生育能力無不良影響。 |
| 妊娠用藥 | 無孕婦用藥數據 | 不建議，對小動物給藥導致胚胎毒性、胚胎-胎仔存活率降低和/或結構畸形。 | 妊娠期C類藥物，沒有對孕婦進行充分的、良好的對照研究 |
| 哺乳期用藥 | 藥物或代謝物是否后分泌到母乳中尚屬未知 | 在泌乳率研究中，在乳汁中檢測到布林西多福韋，但未在吃奶的幼獸血漿中檢測到 | 未知 |
| 暴露后預防的劑量、途徑、用藥時間（成人） | 尚無數據 | 尚無數據 | 尚無數據 |
注：NIOCH-14為特考韋瑞類似物。
最好在隨機臨床試驗（RCT）中給猴痘患者使用抗病毒藥物，并收集標準化的臨床和結局數據，以快速增加關于療效和安全性的證據。如果不可能，則可以在擴大的獲取規程下使用抗病毒藥物，如MEURI（監控下應急使用未注冊試驗用干預措施）。
由于抗病毒藥物供應有限，因此可考慮將抗病毒藥物用于治療有重癥風險的人群，或用于治療呈現或發展為重癥的猴痘患者。在獲得更多可用信息后，重新考慮抗病毒藥物的使用，包括作為暴露后預防使用[2]。
參考文獻
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[2]World Health Organization.Clinical management and infection prevention and control for monkeypox:Interim rapid response guidance[A/OL].(2022-6-10)[2024-8-26].
[3]World Health Organization.Mpox global strategic preparedness and response plan[A/OL].(2024-8-26)[2024-8-27].
[4]World Health Organization.Smallpox eradication: destruction of variola virus stock[A/OL].(2024-1-2)[2024-8-27]
[5]World Health Organization.Diagnostic testing for the monkeypox virus (?MPXV)?: interim guidance[A/OL].(2024-5-10)[2024-8-29].
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